Estudi mutacional d'EGFR i PIK3CA i d'hipermetilació del promotor del gen BRCA1 en càncer de mama, tipus "triple negatiu"

El càncer de mama és una malaltia molt heterogènia a nivell clínic, morfològic i biològic, que es classifica en diferents subgrups amb perfils immunohistoquímics i evolució clínica-pronòstica diferents. Entre ells, mencionar que el tipus “triple negatiu” (TNBC) representa entre el 10-20% de tots els càncers de mama i es caracteritza per l’absència d’expressió de receptors hormonals d’estrògens i progesterona, així com d’Her2. Es tracta d’un subgrup amb freqüent expressió de marcadors basals, que afecta a dones joves, són tumors d’alt grau, amb mal pronòstic i freqüent progressió en els primers anys després del diagnòstic, i sense una teràpia dirigida, només amb resposta parcial a la quimioteràpia sistèmica. Es per això, que s’ha intentat subdividir de diferents maneres però cap d’elles està totalment acceptable, plantegen així l’estudi d’algunes alteracions moleculars, que encara que estiguin present en un petit percentatge no són despreciables i podrien suggerir una teràpia específica. Es tracta d’un estudi retrospectiu de 60 casos de càncer de mama diagnosticats de “triple negatiu” en el Consorci Sanitari Parc Taulí, Hospital Universitari, en les quals s’estudia la presència de tres possibles alteracions moleculars (mutació d’EGFR i PIK3CA i hipermetilació del promotor del gen BRCA1) a través de la piroseqüenciació. En la nostra cohort de TNBC només un 28,33% s’ha diagnosticat en pacient menors o iguals a 50 anys; la majoria són carcinomes ductals infiltrants de tipus no específic, seguits de carcinomes medul·lars; la majoria són d’alt grau histològic. Només 16,67% dels casos han progressat i tots, menys un han mort, en un interval d’entre 1 i 5 anys des del diagnòstic, sent la forma de disseminació més freqüent la via hematògena amb metàstasis viscerals. En només 5 dels 16 casos estudiats s’ha trobat mutació patogènica de BRCA. A nivell immunohistoquímica la majoria són tumors amb alt índex proliferatiu de Ki67 i un 73,33% són “basal-like” per expressió de CK5/6 i/o EGFR. A nivell molecular no s’han observat mutacions activadores d’EGFR malgrat que el 53,33% mostren sobrexpressió immunohistoquímica d’EGFR. Mentre que la mutació de PIK3CA s’ha observat en un 10% dels casos, amb predomini de del domini cinasa de l’exó 20 en 66,67% versus el domini hèlix de l’exó 9; i tres d’aquests casos mostren coexpressió de Receptors d’Andrògens, entre els 7 casos de la cohort que n’expressen. S’ha trobat hipermetilació del promotor del gen BRCA1 en un 25% dels casos i només coexistint en un d’ells la presència d’hipermetilació de l’estroma no tumoral. En general els resultats observats són similars als descrits en la literatura. Fent èmfasi que la discordança observada en l’estudi d’EGFR també es present en les sèries europees, caucàsiques i japoneses, però no d’àsia de l’est, probablement degut a alguna influència ambiental. Malgrat el percentatge de mutacions PIK3CA és discretament menor al descrit, si que s’observa que casi la meitat dels casos expressen receptors d’andrògens positius. El percentatge d’hipermetilació de BRCA1 en el TNBC oscil·la entre 10-35% en funció de les diferents sèries.Breast cancer is a clinical, morphological and biological heterogeneity disease. It is classified in distinct subtypes which have different immunohistochemical patterns and clinical evolution. Triple negative breast cancer (TNBC) represent approximately 10-20% of all breast cancers and it is defined by lacking expression of oestrogen receptor, progesterone receptor and Her2 amplification. TNBC is a subtype of breast cancer with frequent expression of basal markers, and preferentially affecting young women. They are high grade carcinomas and, despite overall poor prognostic and the absent of specific therapy, some TNBC respond partially to neoadjuvant chemotherapy. Several intends of classifying TNBC have been reported, but no one of them are totally accepted. Although the low frequency of some molecular alterations, their presence in breast cancer suggests a possible targeted therapy. We present a retrospective study of a series of 60 patients from the “Corporació Sanitària Parc Taulí, Hospital Universitari” with triple negative breast cancer diagnosis. We studied three molecular alterations (EGFR and PIK3CA mutation and BRCA1 promoter hypermethylation) by pyrosequencing. Our results show that 28,33% of patients are diagnosed before or equal to 50 years. The majority of TNBC are high histological grade and no specific invasive ductal carcinoma type, followed by medullar carcinoma. Only 16,67% of patients had clinical progression and all of them, excepted one, died from breast cancer during the first 5 years after diagnosis. The most frequent recurrence is haematological dissemination with visceral metastasis. BRCA mutation has been studied in 16 patients and only 5 of these patients present a pathogenic known mutation. Immunohistochemical study shows a high proliferative Ki67 index. 73,33% of carcinomas are basal-like for CK5/6 and/or EGFR expression. Although we did not find any EGFR-activating mutation, the EGFR overexpression is present in 53,33% of patients. PIK3CA mutation are identified in 10% of patients, being the localization of this mutation more frequently (66,67%) in cinasa domain of exon 20 than helical domain of exon 9. Three of these patients with mutations show androgen receptor expression. BRCA1 promoter hypermethylation was observed in 25% of the patients, and only one of these patients exhibited stromal BRCA1 hypermethylation. Our results are, globally, similar to those from the literature. The differences observed in the EGFR study are described in some European, Caucasians and Japanese publications, but not in East Asian publications, suggesting a possible environmental influence. Although the percentage of PIK3CA mutations are lower than those from the literature, half of cases express androgen receptors. BRCA1 promoter hypermethylation in TNBC is described from 10 to 35%, depending on the series